Role of cGMP and cAMP in the hemodynamic response to intrathecal sildenafil administration

INTRODUCTION: Results from our laboratory have demonstrated that intracerebroventricular administration of sildenafil to conscious rats promoted a noticeable increase in both lumbar sympathetic activity and heart rate, with no change in the mean arterial pressure. The intracerebroventricular administration of sildenafil may have produced the hemodynamic effects by activating sympathetic preganglionic neurons in the supraspinal regions and spinal cord. It is well documented that sildenafil increases intracellular cGMP levels by inhibiting phosphodiesterase type 5 and increases cAMP levels by inhibiting other phosphodiesterases. OBJECTIVE: To examine and compare, in conscious rats, the hemodynamic response following the intrathecal administration of sildenafil, 8-bromo-cGMP (an analog of cGMP), forskolin (an activator of adenylate cyclase), or dibutyryl-cAMP (an analog of cAMP) in order to elucidate the possible role of the sympathetic preganglionic neurons in the observed hemodynamic response. RESULTS: The hemodynamic responses observed following intrathecal administration of the studied drugs demonstrated the following: 1) sildenafil increased the mean arterial pressure and heart rate in a dose-dependent manner, 2) increasing doses of 8-bromo-cGMP did not alter the mean arterial pressure and heart rate, 3) forskolin did not affect the mean arterial pressure but did increase the heart rate and 4) dibutyryl-cAMP increased the mean arterial pressure and heart rate, similar to the effect observed following the intrathecal injection of the highest dose of sildenafil. CONCLUSION: Overall, the findings of the current study suggest that the cardiovascular response following the intrathecal administration of sildenafil to conscious rats involves the inhibition of phosphodiesterases other than phosphodiesterase type 5 that increase the cAMP level and the activation of sympathetic preganglionic neurons.

Autonomic modulation of arterial pressure and heart rate variability in hypertensive diabetic rats

OBJECTIVE: The aim of the present study was to evaluate the autonomic modulation of the cardiovascular system in streptozotocin (STZ)-induced diabetic spontaneously hypertensive rats (SHR), evaluating baroreflex sensitivity and arterial pressure and heart rate variability. METHODS: Male SHR were divided in control (SHR) and diabetic (SHR+DM, 5 days after STZ) groups. Arterial pressure (AP) and baroreflex sensitivity (evaluated by tachycardic and bradycardic responses to changes in AP) were monitored. Autoregressive spectral estimation was performed for systolic AP (SAP) and pulse interval (PI) with oscillatory components quantified as low (LF:0.2-0.6Hz) and high (HF:0.6-3.0Hz) frequency ranges. RESULTS: Mean AP and heart rate in SHR+DM (131±3 mmHg and 276±6 bpm) were lower than in SHR (160±7 mmHg and 330±8 bpm). Baroreflex bradycardia was lower in SHR+DM as compared to SHR (0.55±0.1 vs. 0.97±0.1 bpm/mmHg). Overall SAP variability in the time domain (standard deviation of beat-by-beat time series of SAP) was lower in SHR+DM (3.1±0.2 mmHg) than in SHR (5.7±0.6 mmHg). The standard deviation of the PI was similar between groups. Diabetes reduced the LF of SAP (3.3±0.8 vs. 28.7±7.6 mmHg2 in SHR), while HF of SAP were unchanged. The power of oscillatory components of PI did not differ between groups. CONCLUSIONS: These results show that the association of hypertension and diabetes causes an impairment of the peripheral cardiovascular sympathetic modulation that could be, at least in part, responsible for the reduction in AP levels. Moreover, this study demonstrates that diabetes might actually impair the reduced buffer function of the baroreceptors while reducing blood pressure.

OBJETIVO: O objetivo do presente estudo foi investigar a modulação autonômica do sistema cardiovascular em ratos espontâneamente hipertensos (SHR) e diabéticos por estreptozotocina (STZ), avaliando a sensibilidade do reflexo barorreceptor e a variabilidade da pressão arterial e da freqüência cardíaca. MÉTODOS: Ratos SHR machos foram divididos em grupos controle (SHR) e diabéticos (SHR+DM, 5 dias após STZ). A pressão arterial (PA) e a sensibilidade dos barorreceptores (avaliada pelas respostas taquicárdicas e bradicárdicas a alterações da PA) foram monitoradas. Os sinais de pressão arterial sistólica (PAS) e o intervalo de pulso (IP) foram analisados no domínio do tempo e da freqüência pelo método autoregressivo sendo quantificados os componentes oscilatórios de baixa (BF: 0,2-0,6Hz) e alta (AF:0,6-3,0Hz) freqüência. RESULTADOS: A PA média e a freqüência cardíaca estavam reduzidas no grupo SHR+DM (131±3 mmHg e 276±6 bpm) em relação ao grupo SHR (160±7 mmHg e 330±8 bpm). A bradicardia reflexa a aumentos de PA estava atenuada no grupo SHR+DM quando comparada ao grupo SHR (0,55±0,1 vs 0,97±0,1 bpm/mmHg). A variabilidade da PAS no domínio do tempo (desvio padrão batimento-a-batimento da série temporal da PAS) foi menor no grupo SHR+DM (3,1±0,2 mmHg) quando comparada ao grupo SHR (5,7±0,6 mmHg). O desvio padrão do IP foi semelhante entre os grupos. O diabetes reduziu o componente BF da PAS (3,3±0,8 vs 28,7±7,6 mmHg² no SHR), mas não alterou o componente AF da PAS. Em relação aos componentes oscilatórios do IP não houve diferença entre os grupos. CONCLUSÕES: Estes resultados sugerem que a associação de hipertensão e diabetes causa uma importante diminuição da modulação simpática cardiovascular periférica que poderia, pelo menos em parte, ser responsável pela redução da PA. Além disso, este estudo demonstra que o diabetes pode, de fato, piorar a já reduzida função de tamponamento dos barorreceptores ao mesmo tempo em que reduz a pressão arterial.

Estudo de variabilidade de parâmetros cardiovasculares como ferramenta para avaliação da modulação simpática cardiovascular / Analysis of heart rate and arterial pressure variability in the frequency domain as a tool to exam sympathetic modulation of cardiovascular system

Os estudos da variabilidade de parâmetros cardiovasculares, como pressão arterial e freqüência cardíaca, no domínio da freqüência (análise espectral) têm-se tornado uma importante ferramenta para avaliação da modulação autonômica cardiovascular, e suas alterações, em condições fisiológicas e fisiopatológicas. Os espectros de variabilidade da pressão arterial e intervalo cardíaco mostram a existência de ritmos em três freqüências distintas em parâmetros como pressão arterial e freqüência cardíaca. Ferramentas farmacológicas, bem como registros da atividade de nervos autonômicos, têm sido utilizados para a adequada interpretação dos ritmos encontrados nas variáveis cardiovasculares. Oscilações da pressão arterial e da freqüência cardíaca,identificadas como de baixa freqüência (0,05 a 0,15 Hz), são atribuídas à modulação simpática cardiovascular, enquanto que as oscilações do intervalo cardíaco na faixa da freqüência respiratória (arritmia sinusal respiratória) são causadas pela modulação vagal cardíaca. Assim, a análise espectral de variáveis cardiovasculares tem sido um alvo de crescente interesse por parte de clínicos, e cardiologistas, para avaliação da atividade simpática

Variabilidade da pressão arterial e freqüência cardíaca, e sensibilidade do barorreflexo, em animais geneticamente manipulados / Arterial pressure and heart rate variability, and baroreflex sensitivity, in genetically manipulated animals

As doenças cardiovasculares estão entre as mais prevalentes e incidentes nos países industrializados. Entre elas, hipertensão arterial sistêmica, coronariopatias, insuficiência cardíaca congestiva e acidente vascular cerebral são as afecções mais comuns, apresentando causas multifatoriais, incluindo uma base genética peculiar. Sabe-se que tais afecções cursam com diversos acometimentos cardiovasculares, sendo que o comprometimento do controle barorreflexo da freqüência cardíaca (FC), e também da variabilidade da FC e da pressão arterial (PA), é comumente observado. Recentemente, diversos modelos experimentais, envolvendo camundongos geneticamente modificados, foram gerados com a expectativa de oferecer melhor compreensão dos mecanismos genéticos envolvidos na fisiopatogenia de doenças cardiovasculares. Alguns dos modelos mais estudados envolvem o sistema reninaangiotensina, o simpático, e outros mecanismos neurohumorais que participam da regulação cardiocirculatória. Em todos estes casos, priorizou-se o estudo fenotípico dos animais, observando-se o desenvolvimento e o acometimento de órgãos e sistemas conforme a manipulação genética realizada, a qual poderia ser tanto a superexpressão como a exclusão de um ou mais genes. A proposta do presente artigo é revisar aspectos importantes da fisiologia cardiovascular, observados em alguns dos modelos mais utilizados de manipulação genética, com enfoque nos estudos da variabilidade da FC e da PA, e no controle barorreflexo da FC.

Modelos de hipertensäo arterial / Experimental models of arterial hypertension

Existe uma busca extenuante, por parte dos pesquisadores, de um modelo experimental que possa melhor caracterizar uma patologia täo importante para o ser humano como a hipertensäo essencial. Dentre os modelos genéticos de hipertensäo säo analisados os ratos com hipertensäo espontânea (SHR) e a cepa de ratos sensíveis à ingestäo de sódio (Dahl). Entre os modelos de hipertensäo neurogênica säo discutidos aqueles que envolvem a lesäo do núcleo do trato solitário (NTS), e o da deaferentaçäo sino-aórtica, associada, ou näo, à desnervaçäo das aferências cardiopulmonares. Entre as hipertensöes renais foram destacadas: a renovascular que decorre da oclusäo parcial da artéria renal; a renopriva, como o próprio nome indica; a perinefrítica que decorre da induçäo de fibrose renal pelo envolvimento do rim com um abrasivo contido por um tecido; e liberaçäo do pedículo renal após algumas horas de oclusäo total. O modelo de constriçäo (parcial ou total) da aorta abdominal examina os fatores mecânico e heurohumorais na elevaçäo da pressäo arterial. Um modelo descrito mais recentemente, que é examinado, é o do bloqueio da formaçäo de óxido nítrico (NO) com o L-NAME. E, finalmente, é apresentado o modelo de hipertensäo induzida pelo tratamento com deoxicorticosterona associado à ingestäo alta de sódio.